Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.

Nasze dane sugerują, że zwiększona produkcja SPN i SLO tworzy patogen o zwiększonej sprawności w górnych drogach oddechowych, co skutkuje zdolnością do rozsiewania w bardzo krótkim czasie i powoduje obfite infekcje u ludzi podatnych na zakażenie (Ryc. 8). Po drugie, wykazaliśmy, że zwiększona produkcja SPN i SLO prowadzi do bardziej rozległego niszczenia tkanek, co odzwierciedla wyniki kliniczne u zakażonych pacjentów (24). Po trzecie, obserwacja zwiększonej odporności na zabijanie przez ludzkie PMN, kluczowe mediatory wrodzonej ochrony immunologicznej, jest zgodna z innymi doniesieniami dotyczącymi roli tych dwóch silnie wydzielanych toksyn w patogenezie. Tak więc, zwiększona produkcja SPN i SLO jest eleganckim mechanizmem do tworzenia patogenów, które są szczególnie biegli w dynamicznym przenoszeniu fal epidemii w całej ludzkiej populacji i powodują niezwykle agresywne infekcje. Read more „Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.”

Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.

Stwierdziliśmy, że szczep MGAS2221 był znacznie bardziej zjadliwy niż potrójnie-SNP, zmutowany szczep mutanta nga (G-22T / T-18C / G989A), co oceniono na podstawie obciążenia bakteryjnego odzyskanego w trakcie eksperymentu (Figura 6A). Ponadto, zwierzęta zakażone zmutowanym szczepem izoalilowym miały znacząco niższy poziom nieżywotnych PMNs w tylnej części ustnej gardła (Figura 6B). TaqMan qRT-PCR potwierdziła, że poziom nga i slo transkryptu obecnych in situ w próbkach wymazu z gardła był znacząco niższy u zwierząt zaszczepionych szczepem zmutowanym izoalilaktycznie (Figura 6C). Rycina 6 Szczep macierzysty wirusa MGAS2221 jest znacznie bardziej zjadliwy niż potrójnie zmutowany szczep mitochondrialny SNP w modelu infekcji górnych dróg oddechowych nieludzkiego naczelnego. (A) Makaki Cynomolgus (n = 4 na szczep) zostały zaszczepione w górnych drogach oddechowych epidemicznym rodzicielskim szczepem dzikiego typu MGAS2221 lub szczepem mutagennym potrójnie-SNP nga (G-22T / T-18C / G989A). Read more „Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.”

Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.

Jednak procesy patogenezy molekularnej leżące u podstaw tego, jak to ostateczne wydarzenie genetyczne spowodowało globalne rozprzestrzenienie się potomstwa pojedynczej komórki bakteryjnej i wywołały uderzający wzrost częstotliwości infekcji i nasilenia, pozostają nieznane. Szczególnie interesujące, przy próbie zrozumienia pojawienia się i epidemii szczepu paciorkowców, jest zastąpiony obszar genomowy kodujący nga i slo geny odpowiednio dla SPN i SLO. Wiele ról w inwazyjnych infekcjach zostało przypisanych do SPN. SPN zwiększa przeżycie GAS poprzez hamowanie internalizacji patogenów przez komórki gospodarza, a także zwiększa cytotoksyczność SLO (7. 10). Read more „Molekularny czynnik wywołujący międzykontynentalne epidemie Streptococcus grupy A.”

Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.

Odkrycie białek na powierzchni komórek GAS lub w supernatancie hodowli, którym brakuje tradycyjnych motywów związanych z powierzchniami komórkowymi i wydzielanymi białkami, było konsekwentnym badaniem proteomicznym, podkreślającym potrzebę eksperymentalnego sprawdzania prognoz na podstawie analiz bioinformatycznych (118, 120). . 123). Udoskonalone sposoby oddzielania składników powierzchni komórkowej GAS od komórek mogą dostarczyć dodatkowych informacji na temat nowych białek GAS, które są krytyczne dla interakcji gospodarz-patogen, a zatem są potencjalnymi kandydatami na szczepionki (124). W najobszerniejszym dotychczasowym badaniu dotyczącym szczepionki GAS, Rodriguez-Ortega i in. Read more „Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.”

Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.

Analiza sekwencji DNA sprzężona z badaniami immunologicznymi zidentyfikowała duplikację czterech aminokwasów na końcu aminowym białka M w nowym subklone odpowiedzialnym za wiele inwazyjnych przypadków epidemii z 2000 roku (19). To powielenie spowodowało zmiany w liniowych epitopach komórek B, które spowodowały istotne różnice w zdolności ludzkich PMN do fagocytozyzacji i zabicia szczepów wariantem białka M (19). To kluczowe odkrycie wskazywało, że subtelne lub względnie niewielkie zmiany alleliczne mogą brać udział w powstawaniu klonów i utrzymywaniu się epidemii. Aby zidentyfikować geny drobnoustrojowe lub swoiste warianty alleliczne, które wpływają na wynik interakcji gospodarz-patogen, możliwe jest zastosowanie strategii analogicznej do tej powszechnie praktykowanej przy podejmowaniu badań asocjacyjnych całego genomu (GWAS). za pomocą metod genetycznych, takich jak analiza SNP o wysokiej gęstości. Read more „Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.”

Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.

Takie zmiany są co najmniej częściowo spowodowane obwodem regulacyjnym kontrolowanym przez białko kontrolne katabolitem A (CcpA) (Figura 1) (59, 74. 78). Podobnie, badanie całego genomu dotyczące regulacji SpeB doprowadziło do odkrycia, że enzym katabolizmu laktozy (LacD.1) ewoluował, aby skoordynować zmiany w wytwarzaniu czynników wirulencji GAS w wyniku zmian w dostępności źródła węgla (Figura 1) (79) . Analiza zakończonych genomów GAS doprowadziła do odkrycia, że jeden z dwóch operonów laktozy GAS zachował kataboliczną rolę, podczas gdy drugi ewoluował funkcję regulacyjną (Figura 1) (80). Ryc. Read more „Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.”

Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.

Biorąc pod uwagę, że wiele otwartych ramek odczytu w genomie GAS, które kodują domniemane białka powierzchniowe komórki, nie zostały jeszcze zbadane, wydaje się bardzo prawdopodobne, że dotychczas nieznane czynniki wirulencji GAS będą nadal odkrywane w nadchodzących latach. Rozszerzone zrozumienie szlaków regulacji wirulencji Jak wspomniano powyżej, genom GAS koduje szeroką gamę czynników wirulencji, które są krytyczne dla różnorodnych infekcji bakteryjnych (1). Jednym z ważnych wpływów badań genomowych GAS było dostarczenie lepszego zrozumienia molekularnego, w jaki sposób patogen koordynuje produkcję czynników wirulencji (56). W ukończonych genomach GAS znajduje się 13 konserwatywnych dwuskładnikowych układów regulacyjnych, z których tylko jeden został zbadany przed udostępnieniem pierwszej sekwencji genomu GAS w 2001 r. (57). Read more „Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.”

Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.

W niniejszym dokumencie podkreślamy kluczowe ustalenia, które pokazują, że molekularna patogenomika może zostać użyta do znacznego przyspieszenia tempa uzyskiwania nowych informacji na temat długotrwałych i wcześniej trudnych pytań dotyczących chorób zakaźnych. Tylko dzięki zastosowaniu badań opartych na hipotezach i zastosowaniu nowych technologii, wyjaśnienie wydarzeń molekularnych leżących u podstaw procesów chorób zakaźnych przebiega z maksymalną wydajnością. Sekwencje genów GAS Pojęcia ogólne. Pełne sekwencje genomu, które są teraz dostępne dla 13 szczepów GAS, czynią go jednym z głębiej zsekwencjonowanych gatunków ludzkich patogenów (15, 20. 28). Read more „Dekada molekularnej patogenomicznej analizy Streptococcus grupy A.”