Środki antyapoptotyczne w niedokrwieniu mózgu

W przeglądzie ostatnich dowodów wskazujących, że gelsolina ogranicza ekscytotoksyczną martwicę, podczas gdy prawdopodobnie wzmacnia apoptozę wywołaną niedokrwieniem w niedokrwieniu mózgu, Zipfel i in. (Wydanie 11 listopada) sugerują, że jednoczesne podawanie środka antyapoptotycznego może przynieść dalsze korzyści. Zakładam, że odnoszą się one do inhibitorów kaspazy, ponieważ gelsolina jest specyficznie odcinana przez kaspazę 3 i może z kolei aktywować kaspazę 3 w feedfoward , jeśli zostanie odcięty. Istotnie, istnieje duże prawdopodobieństwo, że inhibitory kaspazy mogą być stosowane terapeutycznie w różnych chorobach neurologicznych i nieneurologicznych związanych z nadmierną apoptozą2. Jednakże konieczne są dwie uwagi ostrożności.
Po pierwsze, wątpliwe jest, czy inhibitory kaspazy rzeczywiście ratują komórki (tj. Przywracają żywotność i funkcję komórek), zamiast po prostu blokować apoptotyczną kaskadę molekularną.3 Po drugie, ostatnie badania wykazały, że hamowanie kaspazy może w rzeczywistości sprzyjać śmierci komórek poprzez zamianę apoptoza na martwicę.4 Ten przełącznik pojawia się w stanach ubytku energii wewnątrzkomórkowej, powszechnego w wielu ostrych i przewlekłych chorobach neurodegeneracyjnych5. W niedokrwieniu mózgu, wyczerpanie energii wewnątrzkomórkowej wtórne do przeciążenia wapniem zostało dobrze udokumentowane1. W związku z tym proponowane leczenie za pomocą gelsolinu, pozostaje do wykazania, czy to białko jest zdolne nie tylko do obniżenia stężenia wapnia, ale także do przywrócenia funkcji energii wewnątrzkomórkowej w czasie w celu obejścia potencjalnie toksycznego działania inhibitorów kaspazy. Ponadto, jednoczesne leczenie, takie jak czynniki wzrostu, może nadal być konieczne do uzyskania żywotności komórek.
Andreas Hartmann, MD
Hôpital de la Pitié-Salp.tri.re, 75651 Paris CEDEX 13, Francja
5 Referencje1. Zipfel GJ, Lee JM, Choi DW. Zmniejszenie przeciążenia wapnia w mózgu niedokrwiennym. N Engl J Med 1999; 341: 1543-1544
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Hetts SW. Umrzeć lub nie umrzeć: przegląd apoptozy i jej roli w chorobie. JAMA 1998; 279: 300-307
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Jacobson MD. Terapia antyapoptotyczna: sposób leczenia zwyrodnienia nerwowego. Curr Biol 1998; 8: R418-R421
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Nicotera P, Leist M, Ferrando-May E. Wewnątrzkomórkowy ATP, zmiana w podejściu do apoptozy i martwicy. Toxicol Lett 1998; 102: 139-142
Crossref MedlineGoogle Scholar
5. Beal MF. Dysfunkcja mitochondrialna w chorobach neurodegeneracyjnych. Biochim Biophys Acta 1998; 1366: 211-223
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Doceniamy zainteresowanie dr Hartmann naszym komentarzem do pracy Endresa i wsp. 1, chociaż podtrzymujemy naszą wiarę w potencjalną wartość środków antyapoptotycznych w leczeniu niedokrwienia mózgu. Chociaż zgadzamy się, że nie ma żadnej a priori gwarancji, że zatrzymanie apoptotycznej kaskady molekularnej w danym otoczeniu patologicznym spowoduje zmniejszenie śmiertelności komórek mózgowych, istnieją obecnie istotne dowody na to, że różne interwencje antyapoptotyczne, w tym podawanie inhibitorów kaspazy, może to zrobić dokładnie w zwierzęcych modelach niedokrwienia mózgu.2 Było mniej badań nad korzyściami funkcjonalnymi tego podejścia, ale Hara i wsp.3 opisali takie korzyści inhibitorów kaspazy w modelu ogniskowego niedokrwienia gryzoni, a Himi i in. 4 donoszą, że inhibitory kaspazy osłabiają zarówno utratę komórek nerwowych w hipokampie, jak i niedobór uczenia się po globalnym niedokrwieniu u gerbilków Zgadzamy się z sugestią dr Hartmanna, że podawanie czynników wzrostu w połączeniu z gelsoliną może okazać się przydatne, ponieważ środki te zapobiegają apoptozie komórek nerwowych.
Gregory J. Zipfel, MD
Jin-Moo Lee, MD, Ph.D.
Dennis W. Choi, MD, Ph.D.
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110
4 Referencje1. Endres M, Fink K, Zhu J, i in. Neuroprotekcyjne działanie gelsolinu podczas mysiego udaru mózgu. J Clin Invest 1999; 103: 347-354
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Schulz JB, Weller M, Moskowitz MA. Kaspazy jako cele leczenia udaru i chorób neurodegeneracyjnych. Ann Neurol 1999; 45: 421-429
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Hara H, Friedlander RM, Gagliardini V, i in. Hamowanie proteaz z rodziny enzymów konwertujących interleukinę 1. zmniejsza niedokrwienne i ekscytotoksyczne uszkodzenie neuronów. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 2007-2012
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Himi T, Ishizaki Y, Murota S. Inhibitor kaspazy blokuje wywołaną niedokrwieniem opóźnioną śmierć neuronów u myszoskoczka. Eur J Neurosci 1998; 10: 777-781
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(2)
[hasła pokrewne: nerw bloczkowy, cystatyna, efawirenz ]
[przypisy: gim2, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, babka plesznik ]