RelA: opowieść o ściegu w czasie

Utrata RelA była również związana ze zmniejszeniem wielu markerów związanych z OIS, zanikaniem sygnatury SASP obserwowanej w RelA-sprawnej trzustce niosącej onkogenny Kras i zwiększonej liczby makrofagów M2 i komórek supresorowych pochodzących z mieloidów w zrębie. Tak więc, oprócz autonomicznych dla komórek działań, funkcje RelA zapobiegają protumorigenicznemu mikrośrodowisku nowotworowemu. Zastosowano pięć podejść, aby dodatkowo potwierdzić, że RelA jest wymagany dla OIS i SASP i że w tych efektach pośredniczy oś CXCL1 / CXCR2. Po pierwsze, Lesina i in. badali konsekwencje farmakologicznego hamowania NF-kB za pomocą JSH-23 i wykazali, że leczenie JSH-23 prowadziło do hamowania aktywności transkrypcyjnej RelA i osłabionej ekspresji zapalnych cytokin. Warto zauważyć, że indukowaną CXCL1 aktywność SA – (3 – gal przywrócono in vitro przez dodanie egzogennego CXCL1. Po drugie, myszy niosące onkogenny Kras, ale z niedoborem RelAA, hodowano z myszami eksprymującymi ludzki ortolog mysiego CXCL1 (IL-8), co skutkowało zwiększoną aktywnością SA – (3 – gal w niskiej jakości Paninie i znaczną supresją progresji PANIN. Po trzecie, PDEC inkubowano w nieobecności lub w obecności CXCL1 i inhibitora CXCR2 SB225002. CXCL1 zwiększył aktywność SA -. – gal, a efekt ten został odwrócony przez SB225002. Inhibitor zwiększył również aktywność SA – (3 – gal w niskiej jakości Paninie in vivo. Po czwarte, globalna utrata CXCR2 u onkogennych myszy z ekspresją Krasa spowodowała szybką progresję PANIN i wczesne tworzenie PDAC. Po piąte, podobne wyniki obserwowano również u myszy, u których delecja Cxcr2 była ograniczona do trzustki. Podsumowując, odkrycia te dostarczają ostatecznych dowodów, że OIS zależy od aktywacji CXCR2 przez CXCL1 w dół od RelA w odniesieniu do wczesnych zdarzeń, które występują podczas transformacji nowotworowej trzustki. Wnioski Późniejsze etapy powstawania nowotworów trzustki są związane z mutacjami lub delecjami genów kodujących p53 i p16 (5), i pomimo niewielkiej liczby mutacji RB1 w PDAC, Rb jest często funkcjonalnie inaktywowany w ludzkim PDAC (18). Ponieważ utratę tych silnych supresorów guza powiązano z pomijaniem starzenia, Lesina i in. następnie zbadano rolę RelA u myszy Kras, którym brakowało p53 lub p16 w trzustce. U takich myszy delecja Rela powodowała zmniejszenie proliferacji komórek raka trzustki i wydłużenie przeżycia, co wskazuje, że RelA i NF-kB wzmacniają progresję guza po ustaleniu PDAC. Zatem, RelA i CXCR2 mogą być mieczami obosiecznymi, które zarówno tłumią i promują proces rakotwórczy, w zależności od stadium PDAC. Podwójne modalności tych czynników wyraźnie komplikują opracowanie opcji terapeutycznych zaprojektowanych w celu ukierunkowania tych szlaków Ponadto, odkrycia Lesiny i współpracowników również zwiększają możliwość, że celowanie w szlak RelA / CXCL1 / CXCR2 może być szczególnie korzystne dla pacjentów, którzy są narażeni na wysokie ryzyko rozwoju PDAC poprzez osłabienie formacji i progresji PanIN i dostarczenie przysłowiowego. czas.. PodziękowaniaMK jest wspierany przez National Cancer Institute (NCI) grant CA-75059. Przypisy Konflikt interesów: Autor zadeklarował brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2016; 126 (8): 2799. 2801. doi: 10.1172 / JCI89156. Zobacz powiązany artykuł w RelA reguluje zależne od onkogenu indukowane onkogenem CXCL1 / CXCR2 w mitogennej karcynogenezie trzustki wywołanej przez Kras.
[więcej w: babka plesznik, blok serca, balneoterapia ]

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Komórki senesujące charakteryzują się również dużą ilością związanego z senescencją a-gal (SA – (3 – gal), często wyrażają p16 i wykazują ogniska heterochromatynowe związane z senescencją, jak również inne markery (16). W tym numerze, badanie Lesiny i wsp. dostarcza mnóstwa nowych odkryć dotyczących OIS w kontekście PDAC (17). Po pierwsze, autorzy pokazali, że RelA była ważna dla utrzymania OIS i SASP (Ryc. 1). (więcej…)

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Następnie ustalono, że istnieje pięć członków tej rodziny czynników transkrypcyjnych: RelA (znany również jako p65), RelB, c-Rel, p50, który pochodzi od prekursora p105, i p52, który pochodzi od prekursora p100 ( 11). Wszystkie pięć czynników posiada domenę homologii Rel (RHD) i może łączyć się tworząc homodimery lub heterodimery (11). Najpopularniejszą kombinacją jest heterodimer RelA-p50, a ten kompleks ma kluczowe znaczenie dla translokacji jądrowej NF-kB. Oprócz N-końcowych RHD, które umożliwiają wiązanie DNA i dimeryzację, RelA ma C-końcową domenę transaktywacji (TAD), która pośredniczy w interakcjach z kompleksami transkrypcyjnymi. W stanie podstawowym, NF-kB jest zamaskowany w cytoplazmie poprzez jej powiązanie z inhibitorami białek B (IBB). (więcej…)

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest śmiertelnym rakiem, w którym szlaki NF-kB promują biologiczną agresywność. W tym wydaniu JCI, Lesina et al. badali rolę RelA, partnera p65 p50, które razem tworzą najbardziej powszechny kompleks NF-kB we wczesnych stadiach transformacji złośliwej trzustki i w ustalonym PDAC. Usuwając Rela w kontekście onkogennego autochtonicznego modelu PDAC wywołanego przez Kras, autorzy wykazali, że RelA jest mediatorem indukowanej onkogenem senescencji (OIS) i fenotypem sekrecji związanej ze starzeniem (SASP), który łagodzi błonę przewodową metaplazja, śródnabłonkowa neoplazja trzustki (PanIN) i progresja PanIN do PDAC. Utrata funkcji supresorowej guza RelA we wczesnych stadiach transformacji nowotworowej trzustki wywołanej przez Kras wiązała się ze zmniejszeniem OIS i SASP oraz protumorogennym mikrośrodowiskiem nowotworu, które zawierało więcej makrofagów M2 i komórek supresorowych pochodzących z mieloidów. (więcej…)