RelA: opowieść o ściegu w czasie

Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest śmiertelnym rakiem, w którym szlaki NF-kB promują biologiczną agresywność. W tym wydaniu JCI, Lesina et al. badali rolę RelA, partnera p65 p50, które razem tworzą najbardziej powszechny kompleks NF-kB we wczesnych stadiach transformacji złośliwej trzustki i w ustalonym PDAC. Usuwając Rela w kontekście onkogennego autochtonicznego modelu PDAC wywołanego przez Kras, autorzy wykazali, że RelA jest mediatorem indukowanej onkogenem senescencji (OIS) i fenotypem sekrecji związanej ze starzeniem (SASP), który łagodzi błonę przewodową metaplazja, śródnabłonkowa neoplazja trzustki (PanIN) i progresja PanIN do PDAC. Utrata funkcji supresorowej guza RelA we wczesnych stadiach transformacji nowotworowej trzustki wywołanej przez Kras wiązała się ze zmniejszeniem OIS i SASP oraz protumorogennym mikrośrodowiskiem nowotworu, które zawierało więcej makrofagów M2 i komórek supresorowych pochodzących z mieloidów. W korzystnym działaniu RelA pośredniczyła zwiększona ekspresja CXCL1 i jego aktywacja CXCR2. Przeciwnie, w zaawansowanych stadiach mysiego PDAC wywoływanego przez Kras, utrata p53 lub p16 była związana z pomijaniem starzenia, a niedobór RelA w tym kontekście osłabiał proliferację komórek rakowych i przedłużone przeżycie myszy, co wskazuje, że RelA wzmaga progresję guza w ustalonym PDAC. Gruczolakorak przewodowy trzustki: połączone czynniki sprzyjają agresywności Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) jest nowotworem opornym na leczenie z ogólną 5-letnią przeżywalnością wynoszącą 7% (1). Jest to czwarta najczęstsza przyczyna śmierci z powodu raka u dorosłych w Stanach Zjednoczonych, ale przewiduje się, że do 2030 r. Stanie się druga po raku płuc, ze względu na poprawę przeżywalności u pacjentów z rakiem okrężnicy i piersi (2). Oczekiwany wzrost częstości PDAC jest również konsekwencją rosnącej częstości występowania czynników ryzyka, takich jak zaawansowany wiek, cukrzyca typu 2 i otyłość (3, 4). Istnieje wiele przyczyn biologicznej agresywności PDAC. Obejmują one wysoką częstotliwość głównych mutacji kierujących, takich jak KRAS (~ 95%), CDKN2A (~ 90%), p53 (~ 70%) i SMAD4 (~ 50%) oraz wiele mutacji o niskiej częstotliwości (5 ). Ostatnie, głębokie sekwencjonowanie całego genomu i analiza zmienności liczby kopii ujawniły dodatkowe zmiany, w tym mutacje w genach takich jak ARID2, ROBO2 i ATM, małe regiony hipermutacji (kataegis), delecje chromosomalne, rearanżacje i amplifikacje oraz zmiany epigenetyczne (6 8). Na przykład, gdy nie jest zmutowany w PDAC, CDKN2A jest epigenetycznie wyciszany, umożliwiając nieprawidłowe wejście w cykl komórkowy. PDAC jest także związany z tłumieniem skierowanych przeciw rakowi mechanizmów odpornościowych, charakterystycznie gęstym zrąbem, który przeszkadza w dostarczaniu leku do guza, utracie ujemnych ograniczeń wzrostu i konstytutywnej aktywacji szlaków sprzyjających powrocie, takich jak STAT3 i NF-kB, z których wszystkie łączą się z nadać przewagę przeżywalności komórkom raka trzustki i uczynić je odpornymi na chemioterapię i radioterapię (9). NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który po raz pierwszy opisali Sen i Baltimore w 1986 r., Kiedy zidentyfikowali czynnik jądrowy związany z elementem wzmacniacza Ig. łańcuch lekki w komórkach B (10)
[podobne: bataty wartości odżywcze, badanie kariotypu, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy ]

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Utrata RelA była również związana ze zmniejszeniem wielu markerów związanych z OIS, zanikaniem sygnatury SASP obserwowanej w RelA-sprawnej trzustce niosącej onkogenny Kras i zwiększonej liczby makrofagów M2 i komórek supresorowych pochodzących z mieloidów w zrębie. Tak więc, oprócz autonomicznych dla komórek działań, funkcje RelA zapobiegają protumorigenicznemu mikrośrodowisku nowotworowemu. Zastosowano pięć podejść, aby dodatkowo potwierdzić, że RelA jest wymagany dla OIS i SASP i że w tych efektach pośredniczy oś CXCL1 / CXCR2. Po pierwsze, Lesina i in. badali konsekwencje farmakologicznego hamowania NF-kB za pomocą JSH-23 i wykazali, że leczenie JSH-23 prowadziło do hamowania aktywności transkrypcyjnej RelA i osłabionej ekspresji zapalnych cytokin. (więcej…)

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Komórki senesujące charakteryzują się również dużą ilością związanego z senescencją a-gal (SA – (3 – gal), często wyrażają p16 i wykazują ogniska heterochromatynowe związane z senescencją, jak również inne markery (16). W tym numerze, badanie Lesiny i wsp. dostarcza mnóstwa nowych odkryć dotyczących OIS w kontekście PDAC (17). Po pierwsze, autorzy pokazali, że RelA była ważna dla utrzymania OIS i SASP (Ryc. 1). (więcej…)

RelA: opowieść o ściegu w czasie

Następnie ustalono, że istnieje pięć członków tej rodziny czynników transkrypcyjnych: RelA (znany również jako p65), RelB, c-Rel, p50, który pochodzi od prekursora p105, i p52, który pochodzi od prekursora p100 ( 11). Wszystkie pięć czynników posiada domenę homologii Rel (RHD) i może łączyć się tworząc homodimery lub heterodimery (11). Najpopularniejszą kombinacją jest heterodimer RelA-p50, a ten kompleks ma kluczowe znaczenie dla translokacji jądrowej NF-kB. Oprócz N-końcowych RHD, które umożliwiają wiązanie DNA i dimeryzację, RelA ma C-końcową domenę transaktywacji (TAD), która pośredniczy w interakcjach z kompleksami transkrypcyjnymi. W stanie podstawowym, NF-kB jest zamaskowany w cytoplazmie poprzez jej powiązanie z inhibitorami białek B (IBB). (więcej…)