Desmin Myopathy, miopatia szkieletowa z kardiomiopatią spowodowaną mutacjami w genie Desmina

Miopatie miofibrylarne są heterogenną grupą odziedziczonych lub sporadycznych miopatii szkieletowych związanych z kardiomiopatią. Spośród białek miofibrylarnych, które gromadzą się w obrębie włókien mięśniowych pacjentów dotkniętych chorobą, najbardziej konsekwentnie odkrywanym jest desmina, białko o średniej włóknie odpowiedzialne za strukturalną integralność miofibryli. Szkieletowa i sercowa miopatia rozwija się u myszy pozbawionych desminy, co sugeruje, że mutacje w genie desminy mogą być patogenne. Metody
Zbadaliśmy 22 pacjentów z 8 rodzin z dominującą dziedziczoną miofarginolą lub miopatią związaną z desginem oraz 2 pacjentów z chorobą sporadyczną i analizowali gen desmin dla mutacji, stosując komplementarny DNA (cDNA) amplifikowany z próbek pobranych z mięśni i genomowego DNA wyekstrahowanego z limfocytów krwi. Analizę restrykcyjno-enzymatyczną zastosowano do potwierdzenia mutacji. Wektory ekspresyjne zawierające cDNA normalnego lub zmutowanego desminy wprowadzono do hodowanych komórek, aby określić, czy zmutowany desmina utworzył pośrednie włókienka.
Wyniki
Sześć mutacji missense w regionie kodującym genu desminy, które powodują substytucję aminokwasu, zidentyfikowano u 11 pacjentów (10 członków 4 rodzin i pacjenta z chorobą sporadyczną); defekt splicingu, który spowodował delecję eksonu 3 został zidentyfikowany u innego pacjenta z chorobą sporadyczną. Mutacje były skupione w karboksy-końcowej części domeny prętowej, która jest krytyczna dla montażu żarnika. W transfekowanych komórkach zmutowany desmina nie był w stanie utworzyć sieci włókienkowatych. Siedmiu z 12 pacjentów z mutacjami w genie desminy miało kardiomiopatię.
Wnioski
Mutacje w genie desminy wpływające na filamenty pośrednie powodują wyraźną miopatię, która jest często związana z kardiomiopatią i jest określana jako miopatia desminy . Zmutowana desmina przeszkadza w normalnym składaniu się z pośrednich włókien, powodując kruchość miofibryli i poważną dysfunkcję szkieletu i mięśni. mięśnie sercowe.
Wprowadzenie
Miopatie związane z miofibrylarzem lub desginem są heterogenną grupą ciężkich, dziedziczonych dziedzicznie miopatii szkieletowych, którym często towarzyszy kardiomiopatia, które powodują epizody synchroniczne lub nagłą śmierć z powodu wad przewodzenia.1-5 Mogą być trudne do rozpoznania z powodu niejednorodności charakterystyki klinicznej w rodzinach i rodzinach oraz brak diagnostycznej swoistości ustaleń dotyczących biopsji mięśnia. Różne białka miofibrylarne, w tym desmina, dystrofina, wimentyna, .-spektryna i gelsolina, akumulują się we włóknach mięśniowych dotkniętych pacjentów, 1-3, ale rola tych białek w zwyrodnieniu włókien mięśniowych jest nieznana. Spośród tych białek, desmina, białko o masie cząsteczkowej 52 kD jest związane z miopatią związaną z desmina, ponieważ jest ono stale obecne i niezwykle obfite u pacjentów z tym zaburzeniem.1-3 Desmin jest głównym włóknem pośrednim mięśnia szkieletowego i mięśnia sercowego, 6 , 7 utrzymuje strukturalną i funkcjonalną integralność miofibryli, i działa jako białko cytoszkieletowe wiążące prążki Z z błoną plazmatyczną. Miopatia szkieletowa i sercowa rozwija się u myszy pozbawionych desminy, 8-10 wspierających znaczenie tego białka w utrzymywaniu integralności strukturalnej mięśnia.
Wsparcie dla koncepcji, że zmutowany desmina może powodować pewne przypadki miopatii związanej z miofibrylem lub desmina, zapewniają najnowsze odkrycia mutacji missense w genie desminy w trzech rodzinach11,12 oraz wykazana niezdolność zmutowanego desminy do wytworzenia sieci związku pośredniego. filamenty.12 Opisujemy 12 pacjentów, 10 z chorobą rodzinną i 2 z chorobą sporadyczną, którzy zostali zidentyfikowani wśród 24 pacjentów z miopatią związaną z miofibrylarzem lub desginem i którzy mieli patogenetyczne mutacje w genie desminy; odkrycia te dostarczają dowodów, że takie mutacje powodują odmienny podtyp, nazywany miopatią desminy .
Metody
Pacjenci
Tabela 1
[patrz też: idiosynkrazja, niedociśnienie ortostatyczne, nerw bloczkowy ]
[podobne: badanie densytometryczne, badanie jelita grubego, badanie kariotypu ]