Desmin Myopathy, miopatia szkieletowa z kardiomiopatią spowodowaną mutacjami w genie Desmina ad 7

Inna mutacja delecyjna w eksonie 3, opisana w hiszpańskiej rodzinie, 12 skutkowała małą (7-aminokwasową) delecją (.173-179). Chociaż większość mutacji missense powodujących miopatię była skupiona na karboksy-końcowej części domeny pałeczki desminy (Figura 4) w obrębie subdomeny 2B, występowały różnice w klinicznej ostrości choroby i wieku przy pojawieniu się objawów. W przypadku członków rodziny 1, którzy mieli mutację autosomalną dominującą, początek choroby był stosunkowo późny, tempo progresji było powolne, a występowała łagodna kardiomiopatia lub w ogóle żadna. U członków rodziny 2, u których wystąpiła heterozygotyczność złożona, kardiomiopatia rozwinęła się we wczesnym dzieciństwie, a miopatia szkieletowa rozwinęła się około 10 lat później; dwaj bracia dotknięci probandem zmarli po trzydziestce. U Pacjenta 5 u 20-letniej ciężkiej i szybko postępującej miopatii obserwowano w ciągu kilku miesięcy kardiomiopatię. W Pacjentce 6, u której wystąpiła mutacja delecyjna w poddomenie 1B, kardiomiopatia rozwinęła się w wieku 40 lat, a ona miała umiarkowany stopień miopatii szkieletowej w wieku 43 lat. Większość dotkniętych chorobą członków rodziny 3 i rodziny 4 nie miała kardiomiopatii, ale ciężkość ich miopatii mięśni szkieletowych wahała się od łagodnego do ciężkiego i obejmowała mięśnie oddechowe w rodzinie 3.
Dyskusja
Badanie to dostarcza bezpośrednich dowodów na to, że wśród dziedzicznie odziedziczonych lub sporadycznych myopatii miofibrylarnych istnieje genetycznie odrębna podgrupa – miopatia desminy – charakteryzująca się patogennymi mutacjami w genie desminy oraz częstymi defektami przewodzenia w sercu. Pomimo widocznych klinicznych i histologicznych podobieństw między pacjentami z miopatią desminy a tymi z innymi miopatiami miofibrylarnymi, żaden z 12 pacjentów z 4 rodzin z innymi typami miopatii myofibrylarnych, których badaliśmy, nie posiadał mutacji w regionie kodującym genu desminy, wskazując ta miopatia desminy jest odrębną podgrupą.
Spośród czterech rodzin z miopatią desminy definiowaną przez takie mutacje, trzy miały autosomalny dominujący tryb dziedziczenia, a czwarty (Rodzina 2) wykazał wzór dziedziczenia zgodny z obecnością heterozygotyczności złożonej. Dwaj pacjenci z chorobą sporadyczną (pacjenci 5 i 6) mieli spontaniczne mutacje. Ponieważ częstość sporadycznej miopatii miofibrylarnej wydaje się wysoka, 4 gen desminy i ewentualnie inne niezidentyfikowane geny mogą być gorącymi punktami dla mutacji. Jedna duża rodzina, w której wykluczono mutacje genu desminy miała funkcjonalne mutacje w genie .B-krystaliny, 15, która koduje białko opiekuńcze niezbędne do stabilizacji desminy pośrednich filamentów. 16 Wykluczyliśmy możliwość mutacji w genie .B-krystaliny we wszystkich naszych pacjentów.
Badania funkcjonalne dostarczają przekonujących dowodów na to, że mutacje w ludzkim genie desminy są patogenne i przeszkadzają w łączeniu się filamentów pośrednich in vitro. Ponieważ nieprawidłowości funkcjonalne spowodowane przez zmutowane desminy mogą zostać odwrócone przez wstawienie desminy typu dzikiego, 12 ilość desminy typu dzikiego w mięśniach mięśniowych może determinować nasilenie objawów. W związku z tym brak objawów u heterozygotycznych członków rodziny i heterogenność kliniczna w obrębie rodziny i pomiędzy rodzinami mogą być związane z miejscem mutacji i obecnością co najmniej jednego allelu typu dzikiego.
[podobne: nerw bloczkowy, bruzda sylwiusza, układ powłokowy ]
[podobne: opryszczka narządów płciowych u mężczyzn, gim 94, napisz równanie reakcji polimeryzacji pięciu cząsteczek etenu ]